媒介分析１ コンセプト
- 古典的な媒介分析
- 古典的な媒介分析の限界
- Counterfactual approach 定義
- Counterfactual approach Identifiability
１古典的な媒介分析
A Exposure
M Mediator
Y Outcome
疑問：どの程度、Aー>Yが、Mによって媒介されているか、どの程度直接Aー＞Yの影響があるか？
Direct effectとIndirect effect
例：15q25.1遺伝子の変異
A：15q25.1遺伝子
M：喫煙
Y：肺がん
遺伝子の１肺癌を起こす作用、２喫煙を促す作用（ニコチン依存）がわかった
さらに遺伝子ー環境の相互作用も示唆された
媒介分析の課題
１数学的な因果関係の定義
２Identifiability
３複雑なデータ
・Continuousでないアウトカム、中間因子
・Exposureーmediator（AーM)のInteractions
・Missing dataとMeasurement error
古典的な媒介分析は、疫学と、社会学からやってきた
（Mがついた）
Difference method
例：Caffo 2008
A鉛 M脳容量 Y認知機能
C年齢、学歴、喫煙、アルコール
Mなし→５点減少
Mあり→３．７９点減少
Indirect effet：５.00−３.７９=1.21（p＝０．01)
Product method
Direct effect→θ１
Indrect effect→θ２β１
まとめ
DIrect,Indirect effectはモデルによって生まれる
Joint normalityのもと、Product methodとDIfference methodは同じ値になる
古典的な媒介分析の限界（２つ）
１.たとえ、Exposureがランダム化されるまたは全てのConfounderがモデルに投入されていても、
MediatorーOutcome confounding（MーYの間のConfounder）がありうる（U）
このMーY間のConfounderが調節されていないと、結果は偏る
MediatorーOutcome Confounding
ExposureーoutcomeのConfounderは重視されている（C)
しかし、MediatorーoutcomeのConfounder（U)は軽視されていて、Secondary analysisであるMediation analysisでは十分に調整されていない
（U)は、DIrect, indirect effectをBiasさせる
A喫煙
Y乳児の死亡
M出生体重
M出生体重の層別解析→体重が低いと喫煙によって死亡リスクが減る！！
これは、Birth defect（U)を調整していないから。
Birth defectがMediatorーoutcome（出生体重ー乳児の死亡）のConfounder
喫煙しないで（A=0)、出生体重が小さい（M)→喫煙より悪い影響：Birth defect（U)がConfound→喫煙している方が、乳児死亡率が低い
Pardoxial!!
Meidator-Outcome Confoundingへの対応（２つ）
いずれか、できれば両方やるべき
１Study designの時点で、Mediatorーoutcome counfoundingのデータを集める
２すでに研究が終わっていたら、Unmeasured metatorーoutcome ConfoundersをSensistivity analysisで、UがMediatirーOutcomeにどの程度影響を与えているか（MediatorーExposureも？）
VanderWeele2010, Imai 2010 Hafeman2011 Tchetgen 2012
古典的な媒介分析の限界（２つ）
２ Exposure（A)とMediator(M)のInteractionがないと仮定されている
もしInteractionがあると、
θ１＝０.５、θ３＝ー１.０の時、Mの有無で、A→YのDirect effectが＋０．５と−０.５で逆に振れる。
→Interaction考慮しないと、Averagingされて、Direct effectが０になる。
＝すべての効果が、Indirect effect（Mediateされた効果）として説明されてしまう
さらにAとMのYへのInteractionが生じるかもしれない（mediationがない＝A→Mがなくても）
結果として、MのMeidationが全くなくても、mediationが１００％の効果になってしまう！！
もし、Product methodとDifference methodの結果が一緒でない→ExposureーMediator(A-M)のInteractionがある
mediatorがBinaryのときは、Product methodとDifference methodのEstimatorはDirectもIndirect effectoも定義できない
outcomeがBinaryのときは、同上
Product method / Difference method→因果関係を説明しない！
Counterfactual frameworkを加味した、Causal mediation analysis
Parametric definitionのない、Direct \indirect Causal effect
Effect decomposition
Non parametric identifiability assumptions
1
・Causal（Counterfactual) directとIndirect effectの定義
・未測定のConfounderがないという仮定は、Identificationに必要ない
２
・これらのCounterfactual direct・Indirect effectのために必要なRegressionモデル
（VanderWeele2009,2010,2013,Imai2010,Lange2012)
Y Outcome
A Exposure
M Mediator
C covariates
Ya Counter factual outcome Y for each individual when A set to a
Yam Counterfactual outcome Y for each individual when A set to a and M to m
Ma Counterfactual post-treatment intermediate M for each individual when A set to a
定義（Robins and Greenland 1992, Pearl 2001）
CDE
M＝mでFixした後のY1-Y0
Fixしているから、Blockされて、”Direct" Effectになる
Mによって、CDEは異なる可能性がある。
NDE
CDE（m）のm＝０のとき
NIE
Aがある状態で、Mの有無（In direct pathway）
TEはNIEとNDEにわかれる
NIEとNDEの定義は、AとMの間に、YへのInteractionがないという仮定が不要！
TEをNIEとNDEにわけることも、AとMの間に、YへのInteractionがないという仮定が不要！
NIEとNDEは効果の分割に有効。（CDEは通常役立たないー＞MediatorのEffect modificationがわかったところで、A->YとA->M->Yの効果については言及できていない）
